慢性髓系白血病（CML）的核心驱动基因BCR-ABL1融合蛋白，通过持续激活下游信号通路（如JAK-STAT、PI3K/AKT）导致疾病进展。传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如伊马替尼、达沙替尼通过竞争ATP结合位点抑制激酶活性，但易因T315I等突变导致耐药。阿西米尼（Asciminib）作为全球首个STAMP（特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋）抑制剂，通过变构机制克服耐药难题，为CML治疗带来突破。

　　1. STAMP机制：绕过ATP结合位点的精准打击

　　作用靶点：

　　阿西米尼靶向BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰口袋（myristoyl pocket），该口袋是维持激酶自抑制状态的自然调控位点。通过模拟肉豆蔻酸的作用，阿西米尼诱导激酶构象变化，使其进入非活性状态，从而阻断下游信号通路。

　　耐药优势：

　　临床前研究显示，阿西米尼对T315I突变细胞的半数抑制浓度（IC50）为0.3 nM，是波纳替尼的100倍以上。在ASCEMBL研究中，T315I突变患者接受阿西米尼治疗后，主要分子学反应率（MMR）达49%，中位无进展生存期（PFS）为24个月，显著优于传统TKI。

　　2. 临床研究验证STAMP机制的有效性

　　ASCEMBL研究：

　　一项III期临床试验纳入233例对≥2种TKI耐药或不耐受的CML慢性期患者，随机分配至阿西米尼组（40mg，每日两次）或博舒替尼组（500mg，每日一次）。结果显示，阿西米尼组24周MMR率为25.5%，48周升至37.6%，而博舒替尼组仅为13.2%和15.8%。

　　CABL001研究：

　　I期临床试验评估阿西米尼在携带T315I突变患者中的疗效，结果显示MMR率为28.6%，且安全性显著优于传统TKI。

　　3. 安全性与耐受性优势

　　不良反应对比：

　　阿西米尼的≥3级不良事件（AE）发生率为56.4%，显著低于博舒替尼的68.4%。常见AE包括血小板减少（23%）、中性粒细胞减少（12%）、恶心（14%），严重AE（如胰腺炎、肝功能异常）发生率低于5%。

　　剂量调整策略：

　　根据血小板计数调整剂量（如从80mg每日两次减至40mg），出现3级以上胰腺炎或持续QTc>500 ms需永久停药。

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