2024年3月，FDA批准瑞司美替罗Resmetirom用于治疗中重度肝纤维化（F2-F3期）的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），成为全球首款NASH疗法。其核心机制为选择性激活肝脏甲状腺激素受体β（THR-β），通过促进脂肪酸氧化、抑制脂质合成，实现肝脂肪清除与纤维化逆转。本文基于MAESTRO-NASHⅢ期试验数据，解析其疗效持久性及临床应用前景。

　　肝脂肪清除：52周降低60%的生物学基础

　　MAESTRO-NASH试验中，100mg 瑞司美替罗Resmetirom组患者52周时肝脏脂肪含量平均降低51%（MRI-PDFF评估），其中30%患者实现肝脂肪完全清除（<5%）。这一效果源于THR-β激活后的多重代谢调控：

　　脂肪酸氧化增强：上调CPT1A、ACADM等线粒体β氧化酶表达，使脂肪酸氧化速率提高40%。

　　脂质合成抑制：下调SREBP1c、FASN等脂质合成基因，减少肝脏甘油三酯合成。

　　线粒体功能改善：增加PGC-1α表达，促进线粒体生物发生，提升肝脏能量代谢效率。

　　纤维化逆转：26%患者实现病理学改善

　　纤维化改善是瑞司美替罗Resmetirom的另一核心终点。100mg组中26%患者实现纤维化分期降低≥1级且NAFLD活动度评分（NAS）无恶化，显著优于安慰剂组（14%）。其机制涉及：

　　胶原降解激活：上调MMP-13表达，促进Ⅰ型胶原降解。

　　星状细胞失活：抑制TGF-β1/Smad信号通路，减少α-SMA阳性星状细胞数量。

　　炎症消退：降低IL-6、TNF-α等促炎因子水平，减轻肝脏炎症浸润。

　　疗效持久性：长期数据验证

　　MAESTRO-NASH试验的开放标签扩展（OLE）研究显示，持续治疗104周时：

　　肝脂肪持续降低：100mg组患者肝脏脂肪含量较基线下降62%，且无反弹现象。

　　纤维化稳定改善：24%患者维持纤维化分期降低≥1级，12%患者实现纤维化完全逆转（F0）。

　　代谢指标优化：LDL-C水平较基线降低18%，HbA1c下降0.6%，心血管风险显著降低。

　　安全性与耐受性：胃肠道反应为主

　　瑞司美替罗Resmetirom的总体安全性良好，严重不良事件发生率与安慰剂组相当（12.7% vs 12.1%）。最常见不良反应为：

　　腹泻（33%）：多为一过性，通过洛哌丁胺（2mg tid）可控。

　　恶心（18%）：与食物同服可降低发生率。

　　头痛（12%）：对乙酰氨基酚（500mg prn）可缓解。

　　临床应用前景：从MASH到代谢综合征

　　瑞司美替罗Resmetirom的获批标志着MASH治疗从“无药可用”到“精准干预”的跨越。其疗效持久性得益于THR-β受体的肝脏特异性激活，避免了THR-α受体激活导致的心脏、骨骼毒性。未来探索方向包括：

　　联合疗法：与GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）联用，可同时改善肝脏脂肪与胰岛素抵抗。

　　早期干预：在F1期MASH患者中开展预防性治疗，阻止疾病进展。

　　心血管获益验证：通过MAESTRO-NASH-OUTCOMES试验，明确其对肝移植需求、全因死亡率的影响。

　　瑞司美替罗Resmetirom的持久疗效与良好安全性，使其成为MASH治疗的里程碑药物。随着对THR-β信号通路的深入理解，其应用范围有望从肝脏疾病扩展至代谢综合征的全链条管理。

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