卢卡帕利作为一种PARP抑制剂，最初获批用于BRCA突变卵巢癌的维持治疗，但其应用范围正逐步拓展至前列腺癌和胰腺癌等DNA修复缺陷肿瘤领域。通过靶向同源重组修复（HRR）通路缺陷，卢卡帕利为这些难治性肿瘤提供了新的治疗选择。

　　前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，其中转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者预后极差，传统治疗手段疗效有限。近年研究揭示，约23%的mCRPC患者携带DNA损伤修复（DDR）基因缺陷，包括BRCA1、BRCA2、PALB2等，这类患者对PARP抑制剂高度敏感。卢卡帕利凭借其在前列腺癌领域的突破性研究，成为首个获批用于BRCA突变mCRPC的PARP抑制剂。

　　TRITON2研究是一项单臂、多中心Ⅱ期临床试验，评估卢卡帕利在经新型内分泌治疗和紫杉烷类化疗失败的mCRPC患者中的疗效。研究纳入62例携带BRCA1/2突变的患者，结果显示，卢卡帕利组的客观缓解率（ORR）达到44%，其中56%患者的缓解持续时间（DoR）超过6个月；前列腺特异性抗原（PSA）应答率达51.1%，中位DoR未达到。进一步分析发现，胚系和体系BRCA突变患者的ORR相似，分别为38.1%和48.6%，表明卢卡帕利对两类突变患者均有效。

　　TRITON3研究是一项随机、对照Ⅲ期临床试验，对比卢卡帕利与医生选择治疗（阿比特龙、恩杂鲁胺或多西他赛）在BRCA突变mCRPC患者中的疗效。研究结果显示，卢卡帕利组的中位影像学无进展生存期（rPFS）显著优于对照组（11.2个月 vs 6.4个月，HR=0.50，95% CI：0.34-0.74，P=0.0003），ORR亦更高（45% vs 17%，P=0.0003）。安全性方面，卢卡帕利组3/4级不良事件发生率与对照组相似，但贫血和肝功能异常发生率略高，通过剂量调整可有效管理。

　　基于上述研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年加速批准卢卡帕利用于BRCA突变mCRPC患者的三线治疗，中国国家药品监督管理局（NMPA）亦于2023年批准其在中国上市，标志着前列腺癌治疗进入精准靶向时代。

　　胰腺癌素有“癌中之王”之称，其5年生存率不足10%，主要归因于早期诊断困难和缺乏有效治疗手段。约4%-7%的胰腺癌患者携带BRCA突变，这类患者对铂类化疗和PARP抑制剂敏感。卢卡帕利在胰腺癌领域的探索虽处于早期阶段，但已初步显示疗效。

　　Ⅱ期临床试验：BRCA突变患者显著获益

　　一项针对BRCA突变转移性胰腺癌的Ⅱ期临床试验中，患者接受卢卡帕利维持治疗，结果显示，ORR达31%，其中2例BRCA2突变患者达到部分缓解，中位PFS为3.7个月，中位总生存期（OS）为7.2个月。进一步分析发现，BRCA突变患者的疗效显著优于非突变患者，提示基因检测对筛选获益人群的重要性。

　　POLO研究：奠定奥拉帕利地位，卢卡帕利紧随其后

　　POLO研究是首个在BRCA突变转移性胰腺癌中验证PARP抑制剂疗效的Ⅲ期临床试验，结果显示，奥拉帕利组的中位PFS较安慰剂组显著延长（7.4个月 vs 3.8个月，HR=0.53，95% CI：0.35-0.82，P=0.004），成为首个获批用于胰腺癌的靶向治疗药物。卢卡帕利虽未直接参与POLO研究，但其作用机制与奥拉帕利相似，且在BRCA突变肿瘤中的疗效已获验证，未来有望通过类似研究拓展适应症。

　　卢卡帕利在前列腺癌和胰腺癌中的拓展应用虽取得进展，但仍面临诸多挑战。首先，如何精准筛选获益人群是关键。DDR基因缺陷不仅限于BRCA突变，还包括ATM、PALB2、RAD51等，这些基因突变患者的疗效尚需进一步验证。其次，耐药机制的研究亟待深入。PARP抑制剂耐药与HRR通路恢复、上皮-间质转化等机制相关，克服耐药需开发联合治疗策略，如PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂或抗血管生成药物。

　　此外，安全性管理亦不容忽视。卢卡帕利常见的不良反应包括贫血、恶心、疲劳等，长期用药可能增加骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）风险。临床实践中需密切监测血常规和肝功能，及时调整剂量或给予支持治疗。

　　临床实践指南推荐：从证据到标准的跨越

　　基于卢卡帕利在前列腺癌和胰腺癌中的研究数据，全球权威指南已将其纳入推荐治疗方案。NCCN前列腺癌指南明确推荐卢卡帕利用于BRCA突变mCRPC患者的三线治疗，CSCO前列腺癌诊疗指南亦将其列为I级推荐。对于胰腺癌，NCCN指南建议所有转移性患者进行BRCA突变检测，阳性患者可考虑奥拉帕利或卢卡帕利维持治疗。

　　卢卡帕利在DNA修复缺陷肿瘤中的拓展应用，标志着肿瘤治疗从组织学分类向分子分型的转变。通过精准筛选获益人群、优化治疗策略和加强安全性管理，卢卡帕利有望为前列腺癌和胰腺癌患者带来更长的生存期和更好的生活质量。

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