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BRAF/MEK抑制剂组合疗法已成为BRAF
V600突变实体瘤治疗的核心策略，其核心优势在于通过双重通路阻断实现疗效突破与耐药延缓。传统单药BRAF抑制剂（如达拉非尼）虽能快速抑制肿瘤生长，但易因MAPK通路代偿性激活导致耐药，表现为ERK磷酸化水平反弹或自噬通路激活。曲美替尼作为MEK抑制剂的加入，通过阻断BRAF下游关键节点MEK，形成“上游-下游”双重封锁，有效抑制单药治疗中常见的耐药旁路。
临床实践显示，双药联合可显著延长耐药时间。例如，在黑色素瘤治疗中，达拉非尼单药中位无进展生存期（PFS）约5.1个月，而联合曲美替尼后延长至10.9个月。这种协同效应源于对肿瘤微环境的重塑：双药联合可降低肿瘤血管生成因子表达，减少免疫抑制细胞浸润，同时增强CD8+ T细胞活性，形成“靶向-免疫”双调控网络。
在适应症拓展方面，双药组合已覆盖黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺未分化癌（ATC）及上皮样胶质母细胞瘤（eGB）等BRAF V600突变瘤种。以eGB为例，该罕见脑肿瘤传统治疗中位生存期仅数月，而双药联合通过穿透血脑屏障抑制MAPK通路，使患者从昏迷状态恢复至健康状态，持续缓解超3个月。值得注意的是，不同瘤种的剂量方案需个体化调整：黑色素瘤与NSCLC采用标准剂量（达拉非尼150mg BID + 曲美替尼2mg QD），而儿童患者或肝肾功能不全者需根据体重或表面积折算剂量。
耐药管理是联合治疗的关键挑战。研究发现，约30%患者会在治疗1年后出现获得性耐药，机制包括BRAF剪接变异、MET扩增或PI3K通路激活。针对此类情况，临床采用“阶梯式”策略：一级耐药通过增加糖皮质激素预防发热或调整服药间隔克服；二级耐药需联合第三通路抑制剂（如PI3K抑制剂）或切换至其他BRAF/MEK组合（如恩考芬尼+比美替尼）。
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